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Il a été émis l’hypothèse que dans les contextes de transmission élevée, la lutte contre le paludisme chez les jeunes enfants (<5 ans) pourrait retarder l’acquisition de l’immunité fonctionnelle et faire passer la mortalité infantile des plus jeunes aux plus âgés.
Nous avons utilisé les données d'une étude de cohorte prospective de 22 ans dans les zones rurales du sud de la Tanzanie pour estimer l'association entre l'utilisation précoce de moustiquaires imprégnées et la survie jusqu'à l'âge adulte. Tous les enfants nés dans la zone d'étude entre le 1er janvier 1998 et le 30 août 2000 ont été invités à participer à l'étude longitudinale de 1998 à 2003. Les résultats de survie des adultes ont été validés en 2019 par des actions de sensibilisation communautaire et des appels téléphoniques. Nous avons utilisé les modèles à risques proportionnels de Cox pour estimer l'association entre l'utilisation de moustiquaires imprégnées dans la petite enfance et la survie à l'âge adulte, ajustée pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels.
Au total, 6 706 enfants ont été inscrits. En 2019, nous avons vérifié les informations sur l'état vital de 5 983 participants (89 %). Selon les rapports des premières visites communautaires, environ un quart des enfants n'ont jamais dormi sous une moustiquaire traitée, la moitié ont dormi sous une moustiquaire traitée. moustiquaire à un moment donné, et le quart restant dormait toujours sous une moustiquaire traitée.Dormir sous traitémoustiquairesLe rapport de risque rapporté pour le décès était de 0,57 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,45 à 0,72). Moins de la moitié des visites. Le rapport de risque correspondant entre l'âge de 5 ans et l'âge adulte était de 0,93 (IC à 95 %, 0,58 à 1,49).
Dans cette étude à long terme sur la lutte précoce contre le paludisme dans des contextes de transmission élevée, les bénéfices de survie liés à l'utilisation précoce de moustiquaires traitées ont persisté jusqu'à l'âge adulte. (Financée par la chaire Eckenstein-Geigy et d'autres.)
Le paludisme reste la principale cause de maladie et de décès dans le monde.1 Sur les 409 000 décès dus au paludisme en 2019, plus de 90 % sont survenus en Afrique subsaharienne et les deux tiers des décès sont survenus chez des enfants de moins de cinq ans.1 Les insecticides Les moustiquaires imprégnées constituent l'épine dorsale de la lutte contre le paludisme depuis la Déclaration d'Abuja de 20002. Une série d'essais randomisés en grappes menés dans les années 1990 a montré que les moustiquaires imprégnées présentaient un bénéfice substantiel en matière de survie pour les enfants de moins de 5 ans.3 Principalement en raison de la grande répartition à grande échelle, 2019.1 46 % des populations à risque de paludisme en Afrique subsaharienne dorment dans des moustiquaires imprégnées
Alors que les preuves des bénéfices des moustiquaires imprégnées pour la survie des jeunes enfants sont apparues dans les années 1990, on a émis l'hypothèse que les effets à long terme des moustiquaires traitées sur la survie dans les contextes de transmission élevée seront inférieurs aux effets à court terme, et pourraient même être négatif, en raison du gain net lié à l’acquisition d’une immunité fonctionnelle.retards associés.4-9 Cependant, les données publiées sur cette question se limitent à trois études menées au Burkina Faso, au Ghana11, avec un suivi ne dépassant pas 7,5 ans et au Kenya.12 Aucune de ces publications n'a montré de changement dans la situation des enfants. mortalité des jeunes à la vieillesse en raison de la lutte contre le paludisme chez les jeunes enfants. Nous rapportons ici les données d'une étude de cohorte prospective de 22 ans dans les zones rurales du sud de la Tanzanie pour estimer l'association entre l'utilisation de moustiquaires traitées chez la petite enfance et la survie à l'âge adulte.
Dans cette étude de cohorte prospective, nous avons suivi des enfants depuis la petite enfance jusqu'à l'âge adulte. L'étude a été approuvée par les comités d'examen éthique compétents en Tanzanie, en Suisse et au Royaume-Uni. Les parents ou tuteurs de jeunes enfants ont donné leur consentement verbal aux données collectées entre 1998 et 2003. .En 2019, nous avons obtenu le consentement écrit des participants interrogés en personne et le consentement verbal des participants interrogés par téléphone. Le premier et le dernier auteurs se portent garants de l'exhaustivité et de l'exactitude des données.
Cette étude a été menée au site de surveillance sanitaire et démographique rurale d'Ifakara (HDSS) dans les régions de Kilombero et Ulanga en Tanzanie.13 La zone d'étude comprenait initialement 18 villages, qui ont ensuite été divisés en 25 (Fig. S1 dans l'annexe supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org).Tous les enfants nés de résidents du HDSS entre le 1er janvier 1998 et le 30 août 2000 ont participé à l'étude de cohorte longitudinale lors de visites à domicile tous les 4 mois entre mai 1998 et avril 2003. De 1998 à 2003, les participants ont reçu des visites HDSS tous les 4 mois (Fig. S2). De 2004 à 2015, l'état de survie des participants connus pour vivre dans la région a été enregistré lors de visites HDSS de routine. En 2019, nous avons mené des enquêtes de suivi. grâce à la sensibilisation communautaire et aux téléphones portables, vérifiant l'état de survie de tous les participants, indépendamment du lieu de résidence et des enregistrements HDSS. L'enquête s'appuie sur les informations familiales fournies lors de l'inscription. Nous avons créé une liste de recherche pour chaque village HDSS, indiquant le prénom et le nom. de tous les anciens membres de la famille de chaque participant, ainsi que la date de naissance et le leader communautaire responsable de la famille au moment de l'inscription. Lors des réunions avec les dirigeants communautaires locaux, la liste a été examinée et d'autres membres de la communauté ont été identifiés pour faciliter le suivi.
Avec le soutien de la Direction du développement et de la coopération suisse et du gouvernement de la République-Unie de Tanzanie, un programme de recherche sur les moustiquaires imprégnées a été mis en place dans la zone d'étude en 1995.14 En 1997, un programme de marketing social visant à distribuer, promouvoir et en récupérant une partie du coût des moustiquaires, a introduit le traitement par moustiquaire.15 Une étude cas-témoins imbriquée a montré que les moustiquaires traitées étaient associées à une augmentation de 27 % de la survie chez les enfants âgés de 1 mois à 4 ans (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 3 à 45).15
Le principal critère de jugement était la survie vérifiée lors des visites à domicile. Pour les participants décédés, l'âge et l'année du décès ont été obtenus auprès des parents ou d'autres membres de la famille. La principale variable d'exposition était l'utilisation de moustiquaires entre la naissance et l'âge de 5 ans (« moustiquaire »). utilisation dans les premières années »). Nous avons analysé la disponibilité du réseau au niveau de l'utilisation individuelle et de la communauté. Pour l'utilisation personnelle des moustiquaires, lors de chaque visite à domicile entre 1998 et 2003, il a été demandé à la mère ou à la personne qui s'occupait de l'enfant si la mère ou la personne qui s'en chargeait avait dormi. sous la moustiquaire la nuit précédente, et si oui, si et quand la moustiquaire était insecticide - Manipulation ou lavage. Nous avons résumé l'exposition de chaque enfant aux moustiquaires imprégnées en début d'année en pourcentage de visites au cours desquelles les enfants dormaient sous des moustiquaires imprégnées. Pour la propriété des réseaux de traitement au niveau villageois, nous avons combiné tous les registres des ménages collectés de 1998 à 2003 pour calculer la proportion de ménages dans chaque village qui possédaient au moins un réseau de traitement par an.
Les données sur la parasitémie du paludisme ont été collectées en 2000 dans le cadre d'un programme complet de surveillance des thérapies combinées antipaludiques. Le 16 mai, dans un échantillon représentatif de familles HDSS, la parasitémie a été mesurée par microscopie à couche épaisse chez tous les membres de la famille âgés de 6 mois ou plus jusqu'en juillet 2000. , 2001, 2002, 2004, 2005 et 2006.16
Afin de maximiser la qualité des données et l'exhaustivité du suivi en 2019, nous avons recruté et formé une équipe d'enquêteurs expérimentés qui possédaient déjà des connaissances locales approfondies. Pour certaines familles, les informations sur la formation des soignants, le revenu familial et le temps nécessaire pour se rendre dans un établissement médical n'étaient pas disponibles. L'imputation multiple utilisant des équations en chaîne a été utilisée pour tenir compte des données de covariables manquantes dans notre résultat principal. Toutes les variables répertoriées dans le tableau 1 ont été utilisées comme prédicteurs de ces imputations. Une étude de cas complète supplémentaire a été réalisée pour garantir que les résultats n'étaient pas sensibles à l'imputation. méthode choisie.
Les statistiques descriptives initiales comprenaient les visites de suivi moyennes et la mortalité par sexe, année de naissance, formation des soignants et catégorie de revenu du ménage. La mortalité est estimée en décès pour 1 000 années-personnes.
Nous fournissons des données sur l'évolution de la couverture du réseau au fil du temps. Pour illustrer la relation entre la possession de moustiquaires imprégnées par les ménages au niveau du village et la transmission locale du paludisme, nous avons créé un nuage de points de couverture des moustiquaires imprégnées au niveau du village et de la prévalence des maladies parasitaires au niveau du village. En 2000.
Pour estimer l'association entre l'utilisation des moustiquaires et la survie à long terme, nous avons d'abord estimé les courbes de survie standard de Kaplan-Meier non ajustées en comparant les enfants ayant déclaré dormir sous la moustiquaire traitée pendant au moins 50 % des premières visites avec ces résultats de survie. moustiquaires dans moins de 50 % des premières visites. Le seuil de 50 % a été choisi pour correspondre à la définition simple « la plupart du temps ». Pour garantir que les résultats n'étaient pas affectés par cette troncature arbitraire, nous avons également estimé la norme de Kaplan-Meier non ajustée. courbes de survie comparant les enfants qui ont toujours déclaré dormir sous la moustiquaire traitée à ceux qui n'ont jamais déclaré dormir sous la moustiquaire traitée. Résultats de survie des enfants sous la moustiquaire.Nous avons estimé des courbes de Kaplan-Meier non ajustées pour ces contrastes après toute la période (0 à 20 ans) et la petite enfance (5 à 20 ans). Toutes les analyses de survie ont été limitées au temps entre le premier entretien d'enquête et le dernier entretien d'enquête, ce qui a entraîné une troncature à gauche et une censure à droite.
Nous avons utilisé les modèles à risques proportionnels de Cox pour estimer trois principaux contrastes intéressants, conditionnés par des facteurs de confusion observables : premièrement, l'association entre la survie et le pourcentage de visites au cours desquelles les enfants auraient dormi sous des moustiquaires imprégnées ;deuxièmement, les différences de survie entre les enfants qui ont utilisé des moustiquaires imprégnées lors de plus de la moitié de leurs visites et ceux qui ont utilisé des moustiquaires imprégnées lors de moins de la moitié de leurs visites ;Troisièmement, les différences de survie entre les enfants ont toujours déclaré dormir lors de leurs premières visites. Sous moustiquaires traitées, les enfants n'ont jamais déclaré avoir dormi sous des moustiquaires traitées lors de ces visites. Pour la première association, le pourcentage de visites est analysé comme un terme linéaire. Une analyse résiduelle de martingale a été réalisée pour confirmer l'adéquation de cette hypothèse de linéarité. L'analyse résiduelle de Schoenfeld17 a été utilisée pour tester l'hypothèse des risques proportionnels. Pour tenir compte de la confusion, toutes les estimations multivariées des trois premières comparaisons ont été ajustées en fonction de la catégorie de revenu du ménage, du temps nécessaire pour se rendre à l'établissement médical le plus proche, du nombre de personnes soignantes. catégorie d'éducation, sexe de l'enfant et âge de naissance de l'enfant. Tous les modèles multivariés comprenaient également 25 interceptions spécifiques au village, ce qui nous a permis d'exclure les différences systématiques dans les facteurs non observés au niveau du village en tant que facteurs de confusion potentiels. Pour garantir la robustesse des résultats présentés en ce qui concerne En fonction du modèle empirique choisi, nous avons également estimé deux contrastes binaires à l'aide de noyaux, d'étriers et d'algorithmes d'appariement exact.
Étant donné que l'utilisation précoce de moustiquaires imprégnées pourrait s'expliquer par des caractéristiques non observées du ménage ou des soignants, telles que les connaissances en matière de santé ou la capacité d'un individu à accéder aux services médicaux, nous avons également estimé un modèle au niveau du village comme quatrième contraste. Pour cette comparaison, nous avons utilisé le modèle villageois. Le niveau moyen de possession de moustiquaires imprégnées par les ménages (entrée sous forme de terme linéaire) au cours des 3 premières années au cours desquelles les enfants ont été observés comme notre principale variable d'exposition. L'exposition au niveau du village a l'avantage d'être moins dépendante des covariables au niveau individuel ou au niveau du ménage et devrait sera donc moins affecté par la confusion. Conceptuellement, l’augmentation de la couverture au niveau du village devrait avoir un effet protecteur plus important que l’augmentation de la couverture individuelle en raison des effets plus importants sur les populations de moustiques et sur la transmission du paludisme.18
Pour tenir compte du traitement net au niveau du village ainsi que des corrélations au niveau du village de manière plus générale, les erreurs types ont été calculées à l'aide de l'estimateur de variance robuste par grappes de Huber. Les résultats sont présentés sous forme d'estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance de 95 %. Les largeurs des intervalles de confiance ne sont pas ajustés en fonction de la multiplicité, les intervalles ne doivent donc pas être utilisés pour déduire des associations établies. Notre analyse principale n'était pas prédéfinie ;par conséquent, aucune valeur P n'a été signalée. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel Stata SE (StataCorp) version 16.0.19.
De mai 1998 à avril 2003, un total de 6 706 participants nés entre le 1er janvier 1998 et le 30 août 2000 ont été inclus dans la cohorte (Figure 1). L'âge d'inscription variait de 3 à 47 mois, avec une moyenne de 12 mois. Entre mai 1998 et avril 2003, 424 participants sont décédés. En 2019, nous avons vérifié l'état vital de 5 983 participants (89 % des inscriptions). Au total, 180 participants sont décédés entre mai 2003 et décembre 2019, ce qui donne un taux brut de mortalité global de 6,3 décès pour 1 000 années-personnes.
Comme le montre le tableau 1, l'échantillon était équilibré entre les sexes ;en moyenne, les enfants ont été inscrits juste avant l'âge d'un an et suivis pendant 16 ans. La plupart des tuteurs ont terminé leurs études primaires et la plupart des ménages ont accès à l'eau du robinet ou de puits. Le tableau S1 fournit plus d'informations sur la représentativité de l'échantillon de l'étude. Le nombre de décès observé pour 1 000 années-personnes était le plus faible chez les enfants ayant des soignants très instruits (4,4 pour 1 000 années-personnes) et le plus élevé parmi les enfants qui se trouvaient à plus de 3 heures d'un établissement médical (9,2 pour 1 000 années-personnes) et parmi les ménages manquent d’informations sur l’éducation (8,4 pour 1 000 années-personnes) ou sur les revenus (19,5 pour 1 000 années-personnes).
Le tableau 2 résume les principales variables d'exposition. Environ un quart des participants à l'étude n'auraient jamais dormi sous une moustiquaire traitée, un autre quart aurait déclaré dormir sous une moustiquaire traitée à chaque visite précoce, et la moitié restante aurait dormi sous une moustiquaire traitée, mais pas la totalité. moustiquaires au moment de la visite. La proportion d’enfants dormant toujours sous des moustiquaires imprégnées est passée de 21% des enfants nés en 1998 à 31% des enfants nés en 2000.
Le tableau S2 fournit plus de détails sur les tendances globales de l'utilisation du réseau de 1998 à 2003. Bien qu'il ait été signalé que 34 % des enfants dormaient sous des moustiquaires imprégnées la nuit précédente en 1998, en 2003, ce chiffre était passé à 77 %. fréquence d'utilisation des moustiquaires traitées tôt dans la vie. La figure S4 montre la forte variabilité de la propriété, avec moins de 25 % des ménages ayant traité des moustiquaires dans le village d'Iragua en 1998, tandis que dans les villages d'Igota, Kivukoni et Lupiro, plus de 50 % des ménages avaient moustiquaires traitées la même année.
Les courbes de survie de Kaplan-Meier non ajustées sont présentées. Les panels A et C comparent les trajectoires de survie (non ajustées) des enfants qui ont déclaré utiliser des moustiquaires imprégnées pendant au moins la moitié du nombre de visites à ceux qui l'ont utilisé moins fréquemment. Les panels B et D comparent les enfants qui n'ont jamais utilisé de moustiquaires imprégnées. ont déclaré dormir sous des moustiquaires imprégnées (23 % de l'échantillon) et ceux qui ont toujours déclaré dormir sous des moustiquaires imprégnées (25 % de l'échantillon).ajusté). L'encart montre les mêmes données sur un axe y agrandi.
Figure 2 Comparaison des trajectoires de survie des participants jusqu'à l'âge adulte sur la base de l'utilisation précoce de moustiquaires traitées, y compris les estimations de survie pour toute la période (Figures 2A et 2B) et les courbes de survie conditionnées à la survie jusqu'à l'âge de 5 ans (Figures 2C et 2D).A au total, 604 décès ont été enregistrés au cours de la période d'étude ;485 (80 %) sont survenus au cours des 5 premières années de la vie. Le risque de mortalité a culminé au cours de la première année de vie, a diminué rapidement jusqu'à l'âge de 5 ans, puis est resté relativement faible, mais a légèrement augmenté vers l'âge de 15 ans (Fig. S6). Quatre-vingt-dix- un pour cent des participants qui utilisaient systématiquement des moustiquaires imprégnées ont survécu jusqu'à l'âge adulte ;c'était également le cas de seulement 80 % des enfants qui n'avaient pas utilisé de moustiquaires imprégnées dès le début (Tableau 2 et Figure 2B). La prévalence parasitaire en 2000 était fortement corrélée négativement avec les moustiquaires imprégnées appartenant à des ménages d'enfants de moins de 5 ans (coefficient de corrélation , ~ 0,63) et les enfants de 5 ans ou plus (coefficient de corrélation, ~ 0,51) (Fig. S5).).
Chaque augmentation de 10 points de pourcentage de l'utilisation précoce de moustiquaires imprégnées était associée à un risque de décès inférieur de 10 % (rapport de risque, 0,90 ; IC à 95 %, 0,86 à 0,93), à condition que l'ensemble des soignants et des covariables du ménage soient également pris en compte. que les effets fixes du village (Tableau 3). Les enfants qui utilisaient des moustiquaires imprégnées lors de visites précédentes présentaient un risque de décès 43 % inférieur par rapport aux enfants qui utilisaient des moustiquaires imprégnées lors de moins de la moitié de leurs visites (rapport de risque, 0,57 ; IC à 95 %, 0,45 à 0,72). De même, les enfants qui dormaient toujours sous des moustiquaires imprégnées avaient un risque de décès 46 % inférieur à celui des enfants qui ne dormaient jamais sous des moustiquaires (rapport de risque, 0,54 ; IC à 95 %, 0,39 à 0,74). Au niveau du village, un Une augmentation de 10 points de pourcentage de la possession de moustiquaires imprégnées était associée à un risque de décès inférieur de 9 % (rapport de risque, 0,91 ; IC à 95 %, 0,82 à 1,01).
L'utilisation de moustiquaires imprégnées pendant au moins la moitié des visites en début de vie aurait été associée à un risque relatif de 0,93 (IC à 95 %, 0,58 à 1,49) pour le décès entre l'âge de 5 ans et l'âge adulte (Tableau 3). période allant de 1998 à 2003, lorsque nous avons ajusté l'âge, le niveau de formation des soignants, le revenu et la richesse du ménage, l'année de naissance et le village de naissance (tableau S3).
Le tableau S4 montre les scores de propension aux mères porteuses et les estimations de correspondance exacte pour nos deux variables binaires d'exposition, et les résultats sont presque identiques à ceux du tableau 3. Le tableau S5 montre les différences de survie stratifiées par le nombre de visites précoces. Malgré relativement peu d'observations pour au moins quatre Lors de visites précoces, l'effet protecteur estimé semble être plus important chez les enfants ayant reçu plus de visites que chez les enfants ayant reçu moins de visites. Le tableau S6 montre les résultats de l'analyse de cas complète ;ces résultats sont presque identiques à ceux de notre analyse principale, avec une précision légèrement supérieure pour les estimations au niveau des villages.
Bien qu’il existe des preuves solides que les moustiquaires imprégnées peuvent améliorer la survie des enfants de moins de 5 ans, les études sur les effets à long terme restent rares, en particulier dans les zones où les taux de transmission sont élevés.20 Nos résultats suggèrent que les enfants tirent des avantages significatifs à long terme de l’utilisation des moustiquaires imprégnées. moustiquaires traitées. Ces résultats sont robustes dans de larges normes empiriques et suggèrent que les inquiétudes concernant une mortalité accrue au cours de l'enfance ou de l'adolescence, qui pourrait théoriquement être due à un développement immunitaire fonctionnel retardé, sont infondées. Bien que notre étude n'ait pas mesuré directement la fonction immunitaire, elle peut On peut affirmer que la survie jusqu’à l’âge adulte dans les zones d’endémie palustre est en soi le reflet de l’immunité fonctionnelle.
Les points forts de notre étude incluent la taille de l’échantillon, qui comprenait plus de 6 500 enfants ;la durée de suivi, qui était en moyenne de 16 ans ;le taux étonnamment bas de perte de vue (11 %) ;et la cohérence des résultats entre les analyses. Le taux de suivi élevé peut être dû à une combinaison inhabituelle de facteurs, tels que l'utilisation généralisée des téléphones portables, la cohésion de la communauté rurale dans la zone d'étude et l'impact social profond et positif. liens développés entre chercheurs et populations locales. Communauté via HDSS.
Notre étude présente certaines limites, notamment le manque de suivi individuel de 2003 à 2019 ;aucune information sur les enfants décédés avant la première visite d'étude, ce qui signifie que les taux de survie des cohortes ne sont pas entièrement représentatifs de toutes les naissances au cours de la même période ;et analyse observationnelle. Même si notre modèle contient un grand nombre de covariables, une confusion résiduelle ne peut être exclue. Compte tenu de ces limites, nous suggérons que des recherches supplémentaires soient nécessaires sur l'impact de l'utilisation continue à long terme des moustiquaires et l'importance pour la santé publique. de moustiquaires non traitées, compte tenu en particulier des inquiétudes actuelles concernant la résistance aux insecticides.
Cette étude de survie à long terme liée à la lutte contre le paludisme chez la petite enfance montre qu'avec une couverture communautaire modérée, les bénéfices de survie des moustiquaires imprégnées d'insecticide sont substantiels et persistent jusqu'à l'âge adulte.
Collecte de données lors du suivi de 2019 par le professeur Eckenstein-Geigy et soutien de 1997 à 2003 par la Direction du développement et de la coopération et le Fonds national suisse.
Le formulaire de divulgation fourni par les auteurs est disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org.
La déclaration de partage de données fournie par les auteurs est disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org.
De l'Institut suisse de santé publique et tropicale et de l'Université de Bâle, Bâle, Suisse (GF, CL) ;Institut de santé Ifakara, Dar es Salaam, Tanzanie (SM, SA, RK, HM, FO) ;Université Columbia, École Mailman de santé publique de New York (SPK) ;et la London School of Hygiene and Tropical Medicine (JS).
Le Dr Fink peut être contacté à [email protected] ou à l'Institut suisse de santé tropicale et publique (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Suisse).
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